Un equipo de investigadores de la Universidad de Toronto ha desarrollado un innovador enfoque terapéutico basado en el ARN de transferencia (tRNA), capaz de corregir un tipo específico de mutación genética que es responsable de miles de patologías. Este sistema ha demostrado su eficacia al restaurar la producción de proteínas completas en modelos de laboratorio y en tejidos humanos afectados por la fibrosis quística, lo que abre una vía prometedora para el tratamiento de enfermedades que, hasta el momento, carecían de opciones terapéuticas viables.
El núcleo del problema radica en las llamadas "mutaciones sin sentido" (nonsense mutations). Estas alteraciones en el código genético introducen una señal de parada prematura durante el proceso de síntesis de proteínas. En condiciones normales, la maquinaria celular lee las instrucciones del ADN para ensamblar aminoácidos; sin embargo, cuando aparece una mutación sin sentido, la célula interpreta que la proteína ha terminado antes de tiempo. Como consecuencia, se producen versiones incompletas e inoperantes de moléculas que son fundamentales para el funcionamiento del organismo.
Este tipo de error genético representa aproximadamente el 11 % de los trastornos hereditarios y afecta a miles de patologías diferentes. Entre las más destacadas se encuentran diversas variantes de la fibrosis quística, distrofias musculares y diversas alteraciones neurológicas. El estudio, cuyos resultados fueron publicados este jueves en la revista Science, demuestra que es posible rediseñar el tRNA para que ignore estas señales de interrupción falsas e inserte el aminoácido correcto, permitiendo que la maquinaria celular complete la fabricación de la proteína original y funcional.
La clave del éxito de este nuevo mecanismo se encuentra en la convergencia entre la ingeniería química y la biológica. Los investigadores utilizaron las modificaciones químicas que el tRNA presenta de forma natural en el organismo para optimizar el diseño de una versión sintética. Mediante la adición de una etiqueta química específica a las moléculas creadas en el laboratorio, el equipo logró que el tRNA modificado fuera sustancialmente más activo y tuviera una mayor durabilidad dentro del entorno celular.
Haissi Cui, profesora de química en la Universidad de Toronto y codirectora de la investigación, explicó que utilizaron la naturaleza como guía de diseño. Según Cui, el descubrimiento de que una modificación específica hacía que el tRNA diseñado fuera más activo y permaneciera más tiempo en la célula demuestra la potencia de unir las fuerzas de la química y la biología del ARN.
No obstante, el desafío no terminaba con el funcionamiento de la molécula en tubos de ensayo. Para que el hallazgo se transformara en una opción terapéutica real, los científicos debían resolver el problema del transporte: cómo introducir el tRNA de forma segura y eficiente en el interior de las células afectadas. Para solventar esta barrera, el equipo diseñó un vehículo basado en nanopartículas lipídicas. Estas estructuras son similares a las esferas microscópicas de grasa empleadas en las vacunas contra la covid-19, pero fueron adaptadas específicamente a las propiedades del tRNA para evitar su degradación durante el traslado.
Jingan Chen, investigador en la Facultad de Farmacia Leslie Dan y primer coautor del trabajo, subrayó la importancia de este sistema de transporte. Chen señaló que, independientemente de la potencia de un tRNA en el laboratorio, este no puede convertirse en un medicamento si no se logra llevar al lugar adecuado, posicionando al sistema de transporte optimizado como uno de los pilares clave del proyecto.
Para validar la eficacia de la terapia, el equipo trabajó con cultivos de células epiteliales respiratorias humanas que portaban dos de las mutaciones sin sentido más comunes en la fibrosis quística. Los resultados fueron positivos: tras la administración del tratamiento, la proteína defectuosa volvió a sintetizarse de forma completa y funcional, manteniendo sus niveles operativos durante más de 40 días.
Este avance es particularmente relevante para el tratamiento de la fibrosis quística. Si bien existen moduladores de la proteína CFTR, como el fármaco Trikafta (Kaftrio en Europa), que reparan la forma de la proteína, estos medicamentos no funcionan en aproximadamente el 10 % de los pacientes. En estos casos, el genoma contiene mutaciones sin sentido que impiden que la proteína llegue siquiera a fabricarse, dejando a estos pacientes sin opciones.
Para evaluar el impacto en escenarios complejos, los científicos utilizaron organoides, que son réplicas de tejidos a pequeña escala creadas a partir de células de un paciente resistente a los tratamientos actuales. Las pruebas revelaron que, mientras el modulador convencional o el tRNA por separado mostraban una eficacia mínima, la administración combinada de ambos reactivó la producción de la proteína y restauró el flujo de agua y sales en el tejido, devolviéndole su funcionalidad.
