El panorama del tratamiento contra el cáncer de mama continúa evolucionando con la llegada de los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC). En este contexto, el trastuzumab deruxtecan (T-DXd), un fármaco dirigido a la proteína HER2, ha sido objeto de un análisis exhaustivo a través del estudio de fase II Talent. Esta investigación se centró en evaluar la eficacia de la T-DXd en el entorno temprano del cáncer de mama con receptores hormonales (HR) positivos y una baja expresión de HER2.
Anteriormente, el T-DXd había mostrado resultados prometedores en el estudio de fase III Destiny-Breast04, donde se observó una mejora significativa en la supervivencia global (SO) y la supervivencia libre de progresión (PFS) en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-bajo en comparación con la quimioterapia convencional. Sin embargo, los hallazgos del estudio Talent sugieren que estos beneficios no se trasladan de la misma manera cuando el fármaco se aplica en etapas tempranas de la enfermedad.
El ensayo Talent analizó a 132 pacientes distribuidas en tres brazos de tratamiento distintos para evaluar la respuesta neoadyuvante. El brazo A consistió en el uso de T-DXd en monoterapia; el brazo B combinó la T-DXd con anastrozol (terapia endocrina); y el brazo C evaluó la administración de T-DXd seguida de quimioterapia. Los resultados revelaron tasas de respuesta completa patológica (pCR) notablemente bajas en los tres grupos: un 7% para el brazo A, un 3% para el brazo B y un 9% para el brazo C.
A pesar de estas cifras bajas en la pCR, el estudio consideró las tasas combinadas de respuesta patológica completa y respuesta casi completa, definidas mediante una carga residual de cáncer (RCB) de 0 o 1. En este indicador, los resultados fueron ligeramente más alentadores, situándose en el 16% para el brazo A, el 17% para el brazo B y el 17% para el brazo C.
Un dato relevante subrayado por el profesor Peter Dubsky, del Centro de Cáncer de Mama de Suiza Central y la Universidad de Lucerna, es la relación entre el tiempo de tratamiento y la respuesta. Dubsky señaló que ninguna de las respuestas patológicas completas se registró tras seis ciclos de tratamiento; todas las pCR ocurrieron únicamente después de completar ocho ciclos. Para contextualizar estos datos, se mencionó el estudio ABCSG 34 sobre cáncer de mama temprano HER2 negativo, el cual reportó una tasa de CCR 0/1 de aproximadamente el 13% utilizando únicamente letrozol en pacientes HR-positivas.
No obstante, el profesor Dubsky instó a interpretar los resultados con cautela. Advirtió que el estudio Talent no fue diseñado originalmente para realizar comparaciones formales entre los brazos de tratamiento. Además, la incorporación posterior del brazo C generó desequilibrios en las características basales de los grupos y no se contó con un control específico de quimioterapia. Asimismo, destacó que la enfermedad HR positiva representa un reto terapéutico considerable, ya que es difícil de tratar con quimioterapia, lo que eleva el estándar de exigencia para los nuevos fármacos.
Desde el punto de vista biológico, el estudio exploró la interacción o "diafonía" entre las vías del estrógeno y HER2. Se plantea que la activación del receptor de estrógeno puede reducir la señalización de HER2, mientras que la disminución de los estrógenos podría aumentarla. Bajo esta premisa, los efectos antiestrogénicos del letrozol podrían elevar los niveles de HER2, justificando así la selección de la T-DXd. El estudio observó que los niveles de HER2 disminuyeron con el tiempo tras el tratamiento, pero fueron más altos al inicio y en el segundo ciclo en pacientes con RCB0 en comparación con aquellas con RCB1/2/3, sugiriendo que un HER2 basal más elevado podría asociarse con una mayor probabilidad de pCR. Por otro lado, la proteína Trop2 no mostró variaciones durante el proceso.
En cuanto a la respuesta objetiva, las cifras fueron significativamente más altas que las de la respuesta patológica completa, registrándose un 62% en el brazo A, un 66% en el brazo B y un 72% en el brazo C. Este dato es crucial, ya que, según datos de una cohorte del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, la respuesta patológica completa no siempre es indispensable para lograr la conservación mamaria. En dicho centro, dos tercios de las pacientes con respuesta objetiva al tratamiento neoadyuvante pudieron evitar la mastectomía y someterse a una cirugía conservadora de mama.
Respecto a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes en los tres grupos fueron la fatiga y las náuseas. Se reportaron tres casos de enfermedad pulmonar intersticial de grado 2 relacionada con el tratamiento en los brazos B y C. El tratamiento tuvo que suspenderse en 10 pacientes: cinco en el brazo C, tres en el brazo B y dos en el brazo A. Lamentablemente, se notificó el fallecimiento de una paciente en el grupo de monoterapia con T-DXd.
Finalmente, el estudio Talent se integra en una corriente de investigación más amplia sobre los ADC en cáncer de mama temprano. Actualmente, existen otros ensayos en marcha, como el estudio Sascia, que evalúa el sacituzumab govitecan en pacientes con alto riesgo de recaída, y la plataforma I-Spy2.2, que explora el datopotamab deruxtecan en diversos subgrupos de la enfermedad.
