Investigadores de la Universidad de Toronto, en Canadá, han desarrollado un innovador enfoque terapéutico basado en el ARN de última generación. Este avance, cuyos resultados han sido publicados en la revista ‘Science’, posee el potencial de tratar una amplia gama de enfermedades genéticas que comparten mutaciones causantes de la patología, impulsando así una plataforma emergente en el ámbito de la medicina genética centrada en el ARN de transferencia (ARNt).
El equipo de investigación, liderado por Bowen Li, profesor asociado de la Facultad de Farmacia Leslie Dan de la Universidad de Toronto, diseñó el ARNt con el objetivo específico de ayudar a las células a superar las señales de parada prematuras. De este modo, el tratamiento permitiría completar la producción de proteínas funcionales que, en condiciones normales de enfermedad, estarían truncadas o ausentes por completo.
Según explica Bowen Li, director del estudio, esta investigación podría sentar las bases para la creación de una nueva clase de fármacos diseñados para abordar diversas enfermedades genéticas a través de una estrategia terapéutica común. El profesor Li subraya que la dificultad de desarrollar una terapia génica independiente para cada mutación individual es extrema, debido a que existen múltiples tipos de mutaciones y muchas de ellas afectan solo a un pequeño número de personas. Por ello, el objetivo es desarrollar un enfoque que pueda tratar el mismo tipo de mutación en diversos genes y enfermedades, incluyendo afecciones raras que actualmente carecen de opciones de tratamiento eficaces.
El estudio se centró específicamente en las llamadas "mutaciones sin sentido". Este tipo de alteraciones genéticas introducen una señal de parada prematura en las instrucciones necesarias para la producción de proteínas. Como consecuencia, las células producen poca o ninguna proteína funcional completa, lo que altera funciones vitales del organismo y genera cuadros clínicos difíciles de tratar. Aunque se estima que estas mutaciones son responsables de aproximadamente el 11% de los trastornos genéticos hereditarios, afectan a miles de condiciones, incluyendo subtipos de fibrosis quística y diversas enfermedades neurológicas y musculares.
La investigación demuestra que el ARNt puede ser modificado genéticamente para suprimir estas mutaciones sin sentido y restaurar la producción de proteínas completas. Este resultado fue evidenciado en diversos modelos de fibrosis quística, tanto en entornos de laboratorio como en fases preclínicas. Un hallazgo relevante es que este enfoque puede combinarse con fármacos ya existentes para la fibrosis quística, sugiriendo la viabilidad de una terapia combinada.
En el caso específico de la fibrosis quística, la enfermedad impide que las células transporten sal y agua, lo que provoca que la mucosidad obstruya el intestino y las vías respiratorias. Actualmente, el tratamiento se ha transformado gracias a los moduladores de CFTR, como el fármaco Trikafta, que reparan y activan la proteína CFTR deformada. Sin embargo, estos moduladores no son eficaces para aproximadamente uno de cada diez pacientes, ya que en esos casos la proteína nunca se formó debido a la mutación sin sentido.
El equipo de la Universidad de Toronto comprobó que el ARNt modificado permitía que la proteína CFTR reapareciera y cumpliera su función correctamente. En células de las vías respiratorias humanas con dos mutaciones sin sentido comunes, la proteína permaneció presente durante más de 40 días.
Para profundizar en los resultados, Jim Hu y Tanja Gonska, científicos de SickKids con nombramientos en la Facultad de Medicina Temerty de la Universidad de Toronto, facilitaron el acceso a tejido de un paciente con un genotipo CFTR complejo. Este paciente presentaba cuatro mutaciones, dos de ellas sin sentido, lo que lo hacía resistente a los medicamentos actuales. Al cultivar estas muestras en organoides, los investigadores observaron que, si bien el ARNt modificado y el Trikafta no tenían un efecto significativo por separado, las células respondieron positivamente al uso conjunto. El ARNt restauró la producción de la proteína completa, proporcionando la base necesaria para que el Trikafta pudiera actuar.
Los investigadores consideran que este estudio es un importante avance para demostrar el potencial terapéutico del ARNt. El laboratorio de Li ahora busca extender este enfoque a otros órganos, lo que requerirá sistemas de administración especializados. En relación con los pulmones, el equipo ha logrado que sus partículas sobrevivan al ser convertidas en una fina niebla, lo que representa un primer paso hacia la posibilidad de que los pacientes inhalen el tratamiento en sus hogares.
Esta investigación contó con el respaldo financiero de diversas entidades, entre ellas los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, el Consejo de Investigación en Ciencias Naturales e Ingeniería, Fibrosis Quística Canadá, la Fundación de Fibrosis Quística, el Fondo Nuevas Fronteras en la Investigación, el Programa de Cátedras de Investigación de Canadá, el Fondo Connaught, el Instituto de Descubrimiento Harrington y los Institutos Nacionales de Salud.
