Un equipo de investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha logrado un avance significativo en el campo de la microscopía biológica al desarrollar moléculas fluorescentes que permiten visualizar cómo se empaqueta el ADN dentro de células vivas y conservadas con una resolución sin precedentes. Este desarrollo tecnológico abre nuevas vías para comprender la organización del material genético y su relación directa con enfermedades como el cáncer.
Para validar la eficacia de estas nuevas sondas, el equipo de investigación las aplicó en cortes de tejido intestinal procedentes de tres pacientes con cáncer. Los resultados revelaron una diferencia estructural clara: en los tumores, el ADN se encontraba más suelto y disperso en comparación con el tejido sano adyacente. Este hallazgo es fundamental, ya que confirma observaciones previas sobre cómo el ADN tiende a desempaquetarse de manera progresiva a medida que el cáncer avanza.
Pia Cosma, investigadora de la institución catalana y autora del trabajo, ha explicado que estos resultados son consistentes con estudios anteriores sobre la organización de la cromatina, que es el conjunto de proteínas encargadas de empaquetar el material genético. Según Cosma, la cromatina de mayor orden tiende a descompactarse y fragmentarse progresivamente durante el desarrollo de un tumor. Aunque el equipo no ha establecido un mecanismo único que explique este fenómeno, han subrayado que la forma en que se pliega el ADN está íntimamente ligada a la actividad génica. Una cromatina empaquetada suele ser menos accesible, mientras que una estructura más abierta facilita que la maquinaria celular regule la expresión de los genes. Por lo tanto, estas transformaciones organizativas son una pieza clave en el desarrollo del cáncer.
Este avance representa un salto tecnológico considerable frente a las prácticas clínicas actuales. Hasta el momento, el personal médico analiza las biopsias mediante métodos de tinción de laboratorio que cuentan con más de un siglo de antigüedad y que se basan en la observación a simple vista. El nuevo método, descrito en la revista Molecular Cell, plantea la posibilidad de integrar la observación del espacio tridimensional del ADN como una pista adicional y precisa para el diagnóstico y tratamiento oncológico.
La versatilidad de estas moléculas es uno de sus puntos más fuertes. Según informa Cosma, una misma molécula permite dos aplicaciones distintas: en células vivas, se puede observar el ADN en movimiento para entender el comportamiento natural de la cromatina; en células conservadas, la imagen puede ampliarse hasta alcanzar una escala cercana a la propia molécula de ADN. Esta combinación de enfoques permite analizar una de las capas de control más críticas de la biología humana.
El desafío técnico era considerable, dado que cada célula humana contiene dos metros de ADN comprimidos en un espacio mínimo. Hasta ahora, la mayoría de las imágenes de este plegamiento procedían de células muertas, ya que las técnicas de microscopía necesarias suelen requerir láseres intensos y productos químicos agresivos que destruirían una célula viva. Para superar esto, los investigadores diseñaron las sondas HoTs, pequeñas moléculas basadas en rodamina que penetran en la célula y se adhieren al ADN.
La característica innovadora de las sondas HoTs es que "parpadean", alternando entre un estado oscuro y uno brillante. Esta propiedad es esencial para la microscopía de superresolución, ya que permite detectar moléculas individuales por separado. Si todas las sondas brillaran simultáneamente, la imagen resultaría borrosa; sin embargo, al encenderse una a una, un microscopio avanzado puede localizar cada sonda con exactitud y reconstruir computacionalmente una imagen de alta resolución.
En términos de precisión, mientras que un microscopio corriente difumina objetos separados por menos de 200 nanómetros, estas nuevas sondas permiten visualizar el ADN en células vivas con una resolución de 20 nanómetros. Además, utilizando la técnica MINFLUX en células conservadas, el equipo logró una precisión de 3 nanómetros, una escala cercana al ancho de la hebra de ADN.
El estudio también extendió sus pruebas a modelos no humanos, utilizando cortes de ojo de pez cebra. En este animal, que es capaz de regenerar su retina dañada, se cree que las células aflojan su ADN para recuperar flexibilidad. Asimismo, los investigadores integraron una inteligencia artificial denominada AINU (IA del núcleo), presentada en 2024, para interpretar estas imágenes y detectar patrones invisibles para el ojo humano. Entrenada con las nuevas imágenes de células vivas, AINU logró distinguir células de piel de células madre con una precisión de entre el 96 % y el 98 %, basándose únicamente en la forma en que pliegan su ADN, a pesar de que ambos tipos celulares poseen un genoma idéntico.
A futuro, los expertos aspiran a utilizar este sistema para diferenciar con mayor exactitud el tejido canceroso del sano o para seleccionar las células madre más aptas en medicina regenerativa. No obstante, la investigadora advierte que el sistema aún tiene limitaciones, ya que las sondas marcan la totalidad del genoma y no pueden distinguir, por sí solas, una secuencia genómica o un gen específico.